阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是发生在老年或者老年前期、隐袭起病、以进行性认知功能障碍和精神行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病,临床以记忆力障碍、失语、视空间障碍、定向力障碍、抽象思维和计算损害、失用、精神和行为异常为特征,是最最常见的痴呆类型。
目前AD公认的神经病理学特征是神经细胞间大量由β淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)异常沉积形成的老年斑、细胞内神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFTs),其中 NFTs 由Tau蛋白引起。
Aβ42 是老年斑的主要成分,具有较强的神经毒性,脑脊液中Aβ42 水平能够反映脑内Aβ42的沉积情况,有研究证实其在AD临床症状前出现。轻度认知障碍患者通过脑脊液Aβ42水平下降诊断AD的敏感性为81%,特异性为64%。Aβ42降低,也可用于其它中枢神经系统退行性疾病和非退行性疾病的诊断,如路易体痴呆、克雅病、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化等。Aβ42/Aβ40,更显著地反映AD的病理变化,其用于诊断AD的敏感为64~88%,特异性为70~78%。血浆Aβ42 和 Aβ40 的比值可作为潜在的MCI和AD的诊断生物标志物,作为脑脊液检查和影像学检查的补充。
Tau蛋白是一种微管结合蛋白,主要定位在神经元的轴突中,它在多个位点被高度磷酸化后,使微管装配和功能损伤,从而导致NFT,并最终引起神经细胞丧失功能、甚至死亡。
总-tau蛋白(total tau,t-tau):是⼤脑神经元和轴索损伤的指标,AD患者可升高;T-Tau升⾼对AD诊断的特异性为50~60%。
磷酸化Tau蛋白-181(Tau protein-181,P-tau-181):是脑内有神经纤维缠结形成的特异性指标,更能反映AD的病理生理变化;是轻度认知障碍患者发展为AD的早期标志物;也可用于鉴别AD与额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆和抑郁。
磷酸化Tau蛋白-217(Tau protein-217,P-tau-217):血浆P-tau217浓度升高区分Tau-PET阳性与阴性的性能高,鉴别AD与非AD痴呆的准确性较高。
在 AD 病理生理过程中,Aβ42 通常在临床症状出现前多年最先开始沉积形成老年斑,之后是P-tau的沉积形成神经元缠结, 脑脊液标志物能提前15-20年诊断AD。
美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会(NIA-AA)工作组认为Aβ生物标志物异常就足以作为AD神经病理学改变的确诊特征。
Biomarker trajectories in Alzheimer`s disease
新标准将生物标志物分为3大类:AD神经病理学改变(ADNPC)的核心生物标志物、在AD发病机制中很重要但也与其他脑部疾病有关的非特异性生物标志物以及常见的非AD复合病理(copathology)生物标志物。
AD在老年人中常与符合其他病理的症状一起发生,本次修订认为V和S生物标志物与AD诊断和分期相关。同时,新标准对于繁多生物标志物的预期用途也进行了详细阐述,从用途上分为诊断指标、分期/预后/疗效指标及共同病理的识别指标。
核心1类生物标志物与淀粉样PET大约同时出现异常,核心1类可用来定义AD的初始阶段,也可识别有/无症状个体是否患AD。核心2类在AD后期异常,无法除外AD,与症状发作的关系比核心1类更密切,可用于风险和预后评估。
新标准提出了一个4阶段方案(A-初始/B-早/C-中/D-晚),通过“淀粉样蛋白+tau PET”或“T1体液标记物+tau PET”的组合进行分期在临床上是可行的,也是修订标准生物分期的重点,此外新标准也提出了仅基于液体生物标记物的概念分期方案。
新标准中的生物学分期方案