分子弹簧：无外力撬裂Tau蛋白阿尔茨海默病治疗迎来曙光
加州大学洛杉矶分校（UCLA）侯珂博士团队在《自然》杂志上发表了一项突破性研究：他们设计出一种仅含七个氨基酸的“分子弹簧”，能在无需外部能量输入的情况下，机械性地撬裂大脑中顽固的 Tau 蛋白纤维。这一发现为长期困扰科学界的阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）治疗开辟了全新路径。
Tau 蛋白：从“轨枕”到“钢丝绳”的致命转变
在健康大脑中，Tau 蛋白如同稳固神经细胞内部“高速公路”（微管）的“轨枕”，保障神经信号畅通。然而，在年龄增长及遗传、环境因素作用下，过度磷酸化或氧化的 Tau 蛋白会相互粘连，最终缠绕成异常坚韧的螺旋状纤维（神经原纤维缠结）。这些犹如“钢丝绳”般的纤维堵塞神经元内部，导致功能丧失和记忆回路崩溃。
传统疗法难以攻克这些纤维，因其内部由氢键和疏水相互作用构成的“分子级装甲”异常坚固。此前，科学家仅能在试管内利用高温或强化学试剂短暂破坏它们，而在活体内实现高效、安全的解聚是公认的巨大挑战。
D-短肽：自组装弹簧的巧妙设计
侯珂团队从20多种候选分子中筛选出一条关键短肽：序列为 D-TLKIVWI。其精妙之处在于预紧弹簧的瞬间释放，想象一个天生右旋的螺旋弹簧被强行拧成左旋状态（贴附在 Tau 纤维上时）。一旦松开（局部脱离），弹簧瞬间猛烈回弹释放的力量，足以撬开坚硬的“钢丝绳”（Tau 纤维）。这正是短肽“自驱动解聚”的核心机制。
- D-氨基酸“防护衣”：采用天然氨基酸的镜像分子——D-氨基酸合成，使其难以被体内酶降解，免疫原性极低，如同披上“隐形衣”。
- 自组装成“伪淀粉样”纤维：在水溶液中，这些短肽能自动组装成右手螺旋的微米级纤维，形成一根蓄势待发的“分子弹簧”。
- 构象限定储存能量：当这些右旋纤维贴附于天然左旋的 Tau 蛋白纤维表面时，被迫扭曲成左旋构象，内部积累巨大的扭转弹性势能。
- 力学回弹撬裂纤维：一旦短肽局部脱离 Tau 纤维表面，即刻以分子级速度回弹至右旋状态。释放的机械扭矩瞬间破坏 Tau 纤维的氢键网络，沿轴向迅速蔓延裂纹，最终将坚硬的 Tau 纤维撬裂成无毒小片段。
疗效验证：从微观到行为的多重证据
- 原子力显微镜实拍断裂瞬间：研究人员利用高速原子力显微镜与冷冻电镜，首次直接捕捉到短肽回弹瞬间斩断 Tau 纤维的震撼画面。
- 脑切片实验：在阿尔茨海默病模型小鼠的脑切片中，经该短肽处理后，Tau 蛋白缠结显著减少，神经突触恢复通畅。
行为学改善：注射短肽后，患病小鼠在水迷宫测试中的表现大幅提升，逃逸时间缩短，记忆力与学习能力明显恢复，且未观察到明显的炎症反应或其他副作用。
D-短肽作为药物载体的优势
- 超低免疫原性：D-氨基酸结构有效降低免疫识别风险。
- 高耐酶性：不易被血液和细胞酶分解，体内半衰期长。
- 易于功能化：可方便地与聚乙二醇（PEG）、纳米载体或脑靶向配体结合，实现穿越血脑屏障和精准递送。
广阔前景：不止于阿尔茨海默病
侯珂团队的“分子弹簧”原理具有普适性潜力，不仅适用于 Tau 蛋白，还可推广至 β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病）、α-突触核蛋白（帕金森病、路易体痴呆）以及亨廷顿蛋白（亨廷顿舞蹈症）等多种致病蛋白聚集体。这把分子级的“弹簧撬棍”，有望为多种神经退行性疾病提供全新的治疗策略。
此外，这类短肽解聚剂未来还可与小分子抑制剂、免疫抗体等现有疗法联用，形成“组合拳”，为患者提供更持久、安全、高效的综合治疗方案。
未来已来，这把微小的“分子弹簧”，正以其独特的力量撬动神经退行性疾病治疗的新纪元，为全球数千万患者重燃记忆与希望之光。